Université de Liège - Centre de l'Oxygène, Recherche et Développement (CORD)
L'oxygène et la vie: tome II - L'oxygène en pathologie des mammifères
Mitochondries et métabolisme de l’oxygène
Première partie : Mitochondries et oxygénation
Carol Deby
Sommaire
Chapitre I : Généralités
Avertissement
- Structure mitochondriale
- DNA mitochondrial (mitDNA)
- Ribosomes mitochondriaux (mitoribosomes)
- Chaîne de transport d’électrons (ETC)
- ATP synthase
- Les mécanismes régulateurs
- Rôle des mitochondries dans l’apoptose
- Panorama des fonctions mitochondriales
Chapitre II : Phosphorylation oxydative
- Généralités
- Le transport des électrons (ETC
- La phosphorylation oxydative (OxyPhos)
- Le schéma de la chaîne de transport d’électrons
- Les pompes à protons
- L'oxydo-réduction de l’ubiquinone 10
- L'oxydo-réduction des protéines à fer et à soufre
- Le cytochrome c
- Description des complexes
- complexe I ou NADH-CoQ oxydo-réductase ou NADH-déshydrogénase
- complexe II ou succinate déshydrogénase
- complexe III ou CoQ-Cyt c oxydoréductase ou complexe bc1
- complexe IV ou cytochrome oxydase ou CcO
- complexe V ou ATP synthase ou F0-F1
- Couplage et découplage de la respiration
- Couplage
- Découplage
- découplage physiologique
- découplage toxique
Chapitre III : Régulation de la chaîne de transport des électrons (ETC) et de la phosphorylation oxydative (OxyPhos)
- Molarité de l’oxygène
- Modulation par le •NO
- Les NO synthases mitochondriales (mitNOs)
- Isoformes mitochondriales de la •NO synthase (NOS)
- Rôle physiologique des mitNOS
- Intervention de NOS cytosoliques
- Un agent stimulant l’activité des mitNOS : les endotoxines (LPS)
- Mécanisme d’action de •NO
- Action directe de •NO
- Fixation sur la cytochrome oxydase
- Réaction avec les thiols : nitrosothiols (s-nitrosation)
- S-nitrosation des protéines
- Action indirecte de •NO par ses dérivés
- Rôle des NO synthases mitochondriales
- Action combinée de •NO et des ions Ca2+
- Régulation de la production de •NO dans les mitochondries
- L’apport d’ADP et de phosphate inorganique
- Rôle de la mélatonine et de l’aMK
- Rôle de l’environnement redox
- Conclusions du chapitre III
Chapitre IV : Phénomènes redox mitochondriaux
- Généralités
- Quelques définitions
- Principaux couples redox mitochondriaux
- Mesures de l’état redox
- L’équation de Nernst
- Voltage d’une cellule électrochimique
- Calcul de l’énergie libérée lors de la réduction d’un atome d’oxygène
- Intervention des espèces activées de l'oxygène (ROS)
- Bref aperçu sur les molécules thiolées et séléniées
- Le glutathion
- Les thiorédoxines (Trx)
- Les thiorédoxine réductases (TrxR)
- Le système des thiorédoxines
- Les glutarédoxines (Grx)
- La peroxyrédoxine 3 (Prx3)
- Importance du •NO et des nitrosations
- Homéostasie de l’environnement redox
- Troubles de l’équilibre redox et activation de O2
- Stress oxydant
- Stress réducteur
Chapitre V : Ions et canaux membranaires mitochondriaux
- Physiologie du calcium mitochondrial
- Stockage temporaire du Ca2+ mitochondrial (« mitochondrial cycling »)
- Rôle du mCU (mitochondrial Ca2+uniporter) ou UP
- Rôles du Ca2+ dans la mitochondrie
- Circulation d’ions et de molécules
- Canaux de la membrane interne
- Les canaux transporteurs de K+ sensibles à l’ATP
- Les canaux transporteurs de K+ sensibles au Ca2+
- L’IMAC (Inner Membrane Anion Channel)
- Canaux de la membrane externe
- Les transporteurs protéiques
- La machinerie TIM/TOM
- La machinerie SAM
- Les canaux drainant les molécules de moins de 5kDa
- Transport d’anion superoxyde
- Les porines
- Les VDAC (Voltage Dependent Anion Channel)
- Transport d’ADP et d’ATP
Chapitre VI : Production de ROS
- Bref rappel sur les ROS
- L’anion superoxyde, précurseur des ROS
- Lieu principal de génération d’anion superoxyde
- Les autres sites où sont produits les anions superoxydes
- Importance de O2• dans le « signaling »
- Importance de O2• dans l’apoptose
- Une découverte récente : les « flashes » de O2•
- Le peroxyde d’hydrogène H2O2
- Le monoxyde d’azote •NO et le peroxynitrite ONOO-
- Le problématique radical hydroxyle •OH et/ou l’ion ferryle FeIVO2
- ROS : actions normales et pathologiques
- Effets physiologiques
- Intervention dans la signalisation
- Mitochondries et hypoxie
- Le cas particulier du peroxyde d’hydrogène
- Effets pathologiques des ROS dans la mitochondrie
- Toxicité du cytochrome c libéré
- Atteinte des cardiolipines
- Déclenchement d’une surproduction de mitROS
- L’hyperglycémie
- Les leptines
- L’hypoxie et l’ischémie tissulaire
- L’inhibition de la respiration mitochondriale
- L’ion Ca2+
- Stimulation du cycle de Krebs par certains toxiques
- Modulation de la production d’anion superoxyde
- Le découplage
- Le rôle des variations du potentiel redox
Chapitre VII : Rôle des mitochondries dans l’apoptose
Remarques préalables
- Généralités sur apoptose et nécrose
- Les 2 types d’apoptose
- Généralités
- L’apoptose physiologique ou extrinsèque
- L’apoptose accidentelle ou intrinsèque
- L’apoptose extrinsèque
- L’apoptose intrinsèque
- Mécanisme général : la mPT (mitochondrial Permeability Transition)
- Historique du concept
- Causes de la mPT
- Conséquences de la mPT : hauts risques d’apoptose
- Effets physicochimiques de la mPT
- Explications de la mPT
- Déchirure de la membrane mitochondriale externe
- Ouverture d’un pore ou d’un canal virtuel dans la membrane externe
- Coexistence des deux processus
- Développement de la théorie du pore mPTP (mégapore)
- Caractéristiques
- Structure
- Déclenchement de l’ouverture du mPTP
- Modalités et facteurs de l’ouverture du mégapore
- Les deux états du mégapore in vitro
- Les inhibiteurs du mPTP
- Séquence des événements après ouverture du mégapore
- Recherches protéomiques sur la structure du mPTP
- Conception multiprotéique
- Rôle régulateur des protéines de la famille cytosolique des Bcl-2
- Controverses en 2009
- Rôle des facteurs mitochondriaux pro-apoptotiques
- Voie des caspases
- Sortie de l’AIF (Apoptosis-Inducing Factor)
- Rôle du complexe cytochrome c/cardiolipine
- Intervention des ROS dans l’apoptose
- Régulation de l’apoptose
- Famille des bcl-2
- Effets de la décroissance d’ATP
- Enzymes antioxydantes
Chapitre VIII : Protection anti-ROS mitochondriale
- Les défenses naturelles
- Les superoxyde dismutases
- La superoxyde dismutase à manganèse (Mn-SOD)
- La superoxyde dismutase à Cu et Zn (Zn-Cu-SOD)
- Le système à la thiorédoxine-2 (Trx-2)
- La glutathion peroxydase (GPx)
- Structure
- Le système GPx/GSSG réductase
- Les glutathion-S-transférases (GST)
- La glutathionylation
- La catalase
- Un rôle important de la Trx-2
- Protection de l’ETC par la TrxR
- Les peroxyrédoxines (Prx)
- Le cytochrome c
- Les moyens de défense anti-ROS thérapeutiques
- Inefficacité des piégeurs stœchiométriques « classiques »
- Nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les mitochondries
- Adressage vers les mitochondries de protéines antioxydantes
- Ciblage de peptides antioxydants vers les mitochondries
- Ciblage de molécules antioxydantes vers les mitochondries
- Régulation de l’ouverture du canal K+ATP
Bibliographie
Glossaire
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